20 settembre 2023 Tempo di lettura: 4 minuti.

Piccoli cambiamenti, grande impatto: fino ad ora, per il 98% di tutte le mutazioni puntiformi del nostro DNA non si sapeva se fossero dannose, benefiche o inefficaci. Ora l’intelligenza artificiale fornisce queste informazioni. Il sistema di intelligenza artificiale “AlphaMissense” sviluppato da DeepMind di Google riconosce le lettere del DNA scambiate nel codice genetico e prevede il loro impatto sulla funzione delle proteine. Secondo il team di Science, delle 216 milioni di possibili mutazioni puntiformi, il 32% è probabilmente causa di malattie e il 57% è probabilmente innocuo.

Le mutazioni nel nostro DNA sono spesso causate da errori di copiatura durante la divisione cellulare o da influenze esterne. In molti casi, una base nel codice del DNA viene erroneamente sostituita da un’altra. Se questa mutazione si trova in un gene che codifica una proteina, la “sequenza di lettere” alterata del DNA può portare all’inserimento di un amminoacido errato nella proteina risultante. Nel peggiore dei casi, questa mutazione missenso interrompe la funzione della proteina e ti fa ammalare. Esempi ben noti includono l’anemia falciforme, alcuni tumori e vari tipi di sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Ma non tutte le mutazioni missenso provocano malattie: dei circa 9.000 cambiamenti del DNA che ognuno di noi porta con sé, la maggior parte non ha conseguenze. Per prevedere gli effetti potenziali, è necessario sapere in che modo una sostituzione di amminoacidi influisce sul ripiegamento 3D delle proteine, poiché questo è spesso strettamente correlato alla funzione. Tuttavia, è proprio questa conoscenza che in gran parte manca. Delle quasi quattro milioni di mutazioni missenso finora conosciute, solo il 2% circa è stato classificato.

Tre sistemi di intelligenza artificiale lavorano insieme

Ora un nuovo sistema di intelligenza artificiale potrebbe fornire una soluzione: un team guidato da John Cheng di Google DeepMind a Londra ha sviluppato un’intelligenza artificiale in grado di prevedere, basandosi esclusivamente sul codice genetico, se una mutazione missenso causa una malattia o è innocua. Ciò è possibile perché il sistema, chiamato AlphaMissense, si basa su AlphaFold AI introdotto da DeepMind nel 2020. Questo è addestrato a prevedere il ripiegamento delle proteine ​​sulla base di sequenze di aminoacidi.

Nello specifico, AlphaMissense combina tre diversi sottosistemi adattivi. Il primo è stato addestrato a rilevare mutazioni missenso comuni e meno comuni utilizzando i database genetici esistenti. Poiché i cambiamenti innocui vengono spesso preservati, è probabile che siano più comuni dei cambiamenti che causano malattie, spiega il team. Il secondo sottosistema di AlphaMissense è un grande modello linguistico che ha appreso il codice base del DNA che codifica quale amminoacido. Il terzo componente del sistema AI è il sostituto di AlphaFold. Ciò definisce gli effetti di diverse sequenze di amminoacidi sul ripiegamento delle proteine.

AlphaMissense in fase di test

La combinazione di questi tre sottosistemi consente ad AlphaMissense di prevedere, in base al codice del DNA, se una mutazione puntiforme interrompe o meno il ripiegamento e la funzione delle proteine ​​e quindi causa la malattia. «AlphaMissense non prevede in che modo la struttura di una proteina cambierà a seguito di una mutazione, ma prevede quanto sia probabile un effetto patogeno», sottolineano Cheng e il suo team. Per il loro studio hanno prima testato AlphaMissense con mutazioni le cui conseguenze sono già note o almeno sospettate. Secondo i ricercatori, la nuova intelligenza artificiale ha funzionato altrettanto bene o meglio di tutti i modelli esistenti in precedenza.

Il passo successivo è stato il compito vero e proprio: in teoria sono possibili complessivamente 216 milioni di mutazioni puntiformi diverse in 19.223 geni codificanti proteine ​​​​nell’uomo. AlphaMissense deve ora identificare le mutazioni che modificano la sequenza aminoacidica di una proteina e quindi prevedere se questa mutazione missenso è dannosa o innocua.

Il 32% delle mutazioni può causare malattie

Il risultato: l’intelligenza artificiale ha identificato 71 milioni di cambiamenti nel codice genetico come mutazioni missenso. Secondo le loro proiezioni, il 32% di essi potrebbe essere patogeno e il 57% innocuo. “Per la prima volta, forniamo una diagnosi relativamente affidabile per la maggior parte delle varianti missenso che si verificano negli esseri umani”, affermano i ricercatori. Inoltre, hanno anche fatto previsioni sugli effetti collettivi delle mutazioni missenso nei singoli geni.

Nel loro insieme, le nuove scoperte espandono notevolmente la conoscenza sulle varianti genetiche umane. Allo stesso tempo, potrebbe aiutare a identificare meglio le mutazioni che causano malattie in futuro, spiegano Cheng e colleghi. “Nel loro insieme, le previsioni di AlphaMissense hanno il potenziale per far progredire la nostra comprensione degli effetti molecolari delle varianti del DNA sulla funzione delle proteine. Potrebbero portare alla scoperta di nuovi geni patogeni e migliorare la diagnosi di malattie genetiche rare”, ha affermato il team.

Sono necessarie ulteriori ricerche

Tuttavia, in un commento di accompagnamento, Joseph Marsh dell’Università di Edimburgo e Sarah Tishman dell’Università di Cambridge sottolineano che queste sono semplicemente previsioni basate sulla struttura. “È quindi importante non confondere la classificazione come patogeno con definizioni cliniche molto specifiche di questo termine”, hanno spiegato. È ancora da verificare se una mutazione classificata come patogena causi effettivamente una malattia. (Scienza, 2023; doi: 10.1126/science.adg7492)

Fonte: Associazione americana per l’avanzamento della scienza (AAAS)

20 settembre 2023 – Nadia Podbrigar